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近日，我院畜禽生物育种全国重点实验室张子丁教授团队联合国家蛋白质科学中心（北京）李栋研究员、张令强研究员和崔春萍研究员团队，在国际学术期刊《自然·通讯》（Nature Communications）发表题为《用于绘制E3—底物结合界面的可解释深度学习框架》（Interpretable deep learning framework for mapping E3–substrate binding interfaces）的研究论文。该研究开发了可解释深度学习框架MetaESI，能够同时预测E3泛素连接酶与底物的相互作用及其残基级结合界面，并用于解析癌症相关突变的作用机制。

E3泛素连接酶是维持细胞蛋白质稳态的重要调控因子。它能够识别特定底物，为其加上泛素标签，并引导底物进入蛋白酶体降解。E3与底物的识别依赖双方结合界面的精确匹配。一旦关键界面发生突变，底物便可能逃逸降解并在细胞中异常积累，进而促进肿瘤发生发展。

过去的计算方法大多只能预测“哪个E3可能与哪个底物相互作用”，难以进一步回答“双方具体在哪里结合”。传统结构生物学和突变实验虽然能够确定结合界面，但研究周期长、通量有限，难以在蛋白质组尺度系统开展。

针对这一问题，研究团队开发了MetaESI。该模型将E3—底物识别模拟为“锁和钥匙”的匹配过程：E3提供相对稳定的识别区域，底物携带与之匹配的短序列。MetaESI在判断两种蛋白质能否相互作用的同时，还会生成残基水平的界面图，直接指出双方最可能发生接触的区域。因此，该模型不仅能够给出预测结果，还能解释预测所依据的关键结合位点。

针对不同E3已知底物数量差异较大的问题，研究团队进一步引入自适应学习策略，使模型能够从研究较充分的E3中学习通用规律，并将这些规律迁移到已知底物较少的E3上。测试结果表明，MetaESI在不同数据量的E3预测任务中均优于多种现有方法，并能够在缺少实验界面标注的情况下准确推断E3—底物结合区域。

图1　MetaESI模型总体框架

基于MetaESI，研究团队构建了MetaESI-Atlas。在人类蛋白质组中，该图谱包含371个E3、9421个底物和46579个预测相互作用；扩展至8个物种后，共收录68056个E3—底物相互作用，并为每一对相互作用提供结合界面信息。该图谱为发现新的E3—底物关系及其关键识别位点提供了系统性资源。

研究团队进一步将MetaESI与肿瘤多组学数据结合，筛选可能破坏E3—底物识别的癌症突变。在头颈部鳞状细胞癌中，MetaESI预测JunB的Q244E突变位于其与E3泛素连接酶COP1的结合界面。实验表明，该突变会削弱COP1与JunB的结合及JunB泛素化，使JunB逃逸降解、异常积累，并增强肿瘤细胞的迁移能力。

在前列腺癌中，MetaESI发现SPOP的多个高频突变集中在底物结合界面，并预测转录因子EGR1是SPOP的底物。实验进一步证实，正常SPOP能够结合并泛素化EGR1，而SPOP F102C突变会破坏双方结合，降低EGR1泛素化和降解，从而维持肿瘤细胞较强的迁移能力。

图2　MetaESI解析SPOP—EGR1界面突变的致癌机制

该研究建立了从E3—底物相互作用预测、结合界面定位到疾病突变解释的完整研究框架，推动E3—底物研究从“预测是否相互作用”进一步走向“解析如何相互作用”。MetaESI及其图谱可用于发现新的E3和底物、研究泛素化调控异常的疾病机制，并为精准肿瘤学及PROTAC、分子胶等靶向蛋白降解技术提供参考。

宝马11222这个网站、畜禽生物育种全国重点实验室为论文第一署名单位。我院2022级直博生李点可与国家蛋白质科学中心（北京）张雨婷、刘源为论文共同第一作者；我院张子丁教授与国家蛋白质科学中心（北京）张令强研究员、崔春萍研究员和李栋研究员为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金及国家重点研发计划等项目资助。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73143-8